瘦素_百科

简介

主要由白色脂肪组织产生。其前体由167个胺基酸残基组成，N末端有21个胺基酸残基信号肽，该前体的信号肽在血液中被切掉而成为146胺基酸，分子量为16KD，形成Leptin。Leptin具有广泛的生物学效应，其中较重要的是作用于下丘脑的代谢调节中枢，发挥抑制食慾，减少能量摄取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。研究表明编码基因ob，缺失ob基因的大鼠，食慾旺盛，体重显着增加，导致病态肥胖。它在身体的浓度使脑部知道现时身体上的脂肪数量，藉以控制食慾及新陈代谢的速率。

瘦素透过抑制体内神经肽Y neuropeptide Y （NPY）刺鼠肽基因相关蛋白agouti-related peptide （AgRP）的活跃程度，从而使体内另一种荷尔蒙黑色素细胞刺激激素alpha-melanocortin stimulating hormone （α-MSH）的活跃情度增强。

随着2000年以来对瘦素探讨的不断深入，人们开始认识到瘦素不仅由脂肪组织分泌，其它组织如乳腺上皮细胞、胎盘、胃黏膜上皮细胞也中可检测到，其受体不仅存在于丘脑、脂肪组织，还广泛存在于全身各个组织。瘦素与机体系统的病理生理关係正逐步被人们了解。

原理

瘦素与肥胖

来自美国的科学家道格拉斯·高尔曼和杰弗理·弗理德曼在20世纪60至80年代，先后致力有关方面的研究，最后成功揭开这一科学谜底，二人亦因此成为东方诺贝尔之称的邵逸夫奖生命科学与医学奖得奖者，共获得100万美元奖金。

早在20世纪60年代，当时于美国缅因州杰克逊实验室工作的高尔曼，在参与关于糖尿病和体重问题的老鼠实验后，提出体重是与生物本身基因有密切关联的科学猜想。他在受访时忆述，随后即开始了关于2种因基因突变而出现严重肥胖的老鼠的研究，结果成功发现，部分老鼠因无法产生某种抑制食慾的激素而致肥，另一部分则製造过量相关激素，但因身体缺乏接收有关激素讯息的受体，令其出现肥胖问题。

高尔曼设立的体重与激素及基因之间的假设，在80年代被于纽约洛克菲勒大学工作的弗理德曼重拾，他在长达10年的试验中，终于定位了一种导致老鼠体重问题的基因，并将其命名为“瘦素”；他证实了某些人的确是在激素信号传递失衡的情况下产生肥胖，甚至因此胰岛素失衡带来糖尿病。这项“接力式”的合作科学成果为肥胖问题研究带来革命性的改变，而弗理德曼亦将继续尝试从中寻找可完全治疗肥胖的有效方式。道格拉斯·高尔曼发现，极少数人食量惊人，因为他们在体记忆体在着瘦素基因突变，产生的瘦素太少，这种病人在接受瘦素替代疗法以后体重迅速下降，所以瘦素的发现让人们对肥胖症的理解和认识有了飞跃，又向着摆脱肥胖迈进了一步。由于瘦素对于治疗肥胖症有着非常好的疗效，堪称“减肥素”。预计在不久的将来以瘦素为主要成分的减肥药，也很有可能会出现在我们的生活当中，从而在很大程度上改变普通人的生活。

发现背景

历史

1994年Zhang等首次发表了利用定位克隆技术成功克隆了小鼠的ob基因和人类的同源序列并由基因预见ob蛋白的论文，开创了人类肥胖和能量代谢研究的新领域。Halaas等于1995年套用DNA重组技术，由大肠桿菌中合成ob基因的表达产物，将该蛋白命名为——瘦素（leptin）。

其主要功能是对能量平衡及体重进行调节。人血浆瘦素水平升高与人体脂肪重量成正比，瘦素及其受体基因突变可导致病态肥胖。在一项为期24周的研究中，每日皮下注射瘦素可使体重有不同程度的减轻。近年来研究发现，肥胖患者体内瘦素转运至大脑的能力下降，从而造成肥胖个体的瘦素抵抗。因此，有研究者正致力于能通过血脑屏障的瘦素小分子类似物的研究，以开发有潜力的肥胖治疗药物。目前研究中的作用于瘦素受体的物质多为合成的短肽类物质，而小分子化合物还未见报导。

Wang等人的研究（2004）认为，瘦素，一种在脂肪组织中的胺基酸，它的作用在于存储葡萄糖、降低体重、增加热量、促进和刺激青春期的下丘脑—垂体—性腺轴发育成熟。他们发现：第二性徵的变化，如乳房萌芽（thelarche）和睪丸/阴茎增长呈正相关，为的是提高9到11岁的男女孩的血液凝集素水平和体重指数（BMI）测量值。此后，他们发现瘦素水平在女孩中持续增加，而在男孩中却有所下降：在女孩中脂肪的增加是对雌激素减少生产做出的反应，而在男孩中减少是由于肌肉质量的构建。

肥胖已经成为危害人类健康的一大因素，科学家们进行了大量研究旨在找出击退“大敌”的方法。英国媒体报导称，英国白金汉大学克洛雷试验中心主任迈克·考索恩教授提议将一种名为瘦素的激素加入婴儿食品，尤其是婴儿牛奶中，食用这种食品后婴儿的一生就不会再有发胖的担忧。

瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，人们之前普遍认为它进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而使体重减轻。科学家在去年的研究表明，在婴儿时期摄取瘦素，可能可以固定大脑对食慾的反应，进而一生都不会过度饮食。

人们是在对老鼠的实验中得到了这个发现的。据考索恩教授介绍，实际上在人类母乳中也含有这种物质，"含有添加物的牛奶不过是把原本就存在的东西的量增大了而已"。不过这一研究还处于最初阶段，至少需要10年的时间才可能最终研製出可防止肥胖的婴儿食品。

考索恩教授的计画在科学界引起了极大争议，人们最大的担心就是它的安全性，比如剂量和副作用等问题。另外还有批评者认为这还涉及到伦理问题，他们认为肥胖是一种现代社会带来的疾病，人们需要检视并改变自己的生活方式来避免患病，而不仅仅是寻找一种可以快速解决问题的人工合成物。

最新调研显示，肥胖已经称为欧洲面临的主要健康和社会负担，儿童肥胖趋势尤其令人担忧。英国是欧洲儿童肥胖程度最高国家之一，超重儿童约占30%。

减肥效果

1999年11月，一位学者披露了他的研究结果，说是用瘦素治疗肥胖症，可以加快体重下降速度，而使用大剂量瘦素则可使身体脂肪减少更多。在对123名肥胖者进行的4周试验表明：使用0.01毫克瘦素者，体重下降了0.7公斤；使用0.10毫克者，下降了2.4公斤；使用0.30毫克者，则平均下降7公斤。

主要功能

瘦素的功能是多方面的，主要表现在对脂肪及体重的调控：

1、抑制食慾：瘦素可使人类进食明显减少，体重和体脂含量下降。

2、增加能量消耗：瘦素可作用于中枢，增加交感神经活性，使大量贮存的能量转变成热能释放。

3、对脂肪合成的影响：瘦素可直接抑制脂肪合成，促进其分解，也有人认为可促进脂肪细胞成熟。

4、对内分泌的影响：胰岛素可促进瘦素的分泌，反过来瘦素对胰岛素的合成、分泌发挥负反馈调节。

瘦素水平上升

造成瘦素抵抗，产生负性心肌肌力作用血浆中瘦素的水平通常与体重,尤其是身体内脂肪组织的变化呈正相关。临床上肥胖症患者多出现不同程度的血液瘦素水平上升。由于瘦素的正常生理功能主要是通过瘦素受体介导的,肥胖症中瘦素水平的上升直接造成了瘦素受体水平的反馈性下调或是受体后信号转导受阻,这就是瘦素抵抗(LeptinResistance)。

瘦素抵抗的出现是直接由循环中瘦素水平上升而引起的。作一个非常恰当的比喻，瘦素抵抗在肥胖症中的地位类似于胰岛素抵抗在2型糖尿病中的角色。生理水平的瘦素可引起血管舒张，对心肌功能无明显影响,而病理水平的瘦素可促进大量氧化自由基的产生，进而产生明显的负性心肌肌力作用。有证据表明,病理水平的瘦素引起的负性心肌肌力作用可能是通过内皮素受体(ET-1Receptor)及其下游的还原型辅酶Ⅱ(NAPDH)氧化酶的激活来实现的。NAPDH氧化酶的激活直接产生大量超氧阴离子。这些结果在瘦素过剩的db/db小鼠模型中已获得证实。

瘦素水平下降

造成生理水平瘦素对心脏功能的调节缺失，导致心肌肥大、心功能低下与瘦素水平上调相反，瘦素水平的下降也可直接促使瘦素信号传导的缺失，从而造成生理水平瘦素对心脏功能的调节缺失。笔者的实验室对遗传性瘦素缺乏的ob/ob肥胖鼠进行了深入的研究。结果表明，瘦素水平的低下导致小鼠明显肥胖(其体重是野生型鼠的两倍)，心脏肥大，心肌收缩力下降，收缩/舒张速率减慢，舒张时间延长，心肌细胞钙调节紊乱等多种心功能低下。有趣的是，补充瘦素能够显着改善由于瘦素缺乏造成的心肌肥大和心功能低下，同时对体重的增加有显着的抑制作用。

进一步研究结果表明，瘦素水平的低下直接引起了胰岛素敏感性的下降。笔者所在的实验室在2007年对胰岛素增敏剂铬複合物进行了结构改变，得到了一种新的铬胺基酸複合物(已取得美国专利)，我们用该複合物对ob/ob瘦素缺乏的肥胖鼠进行了胰岛素增敏治疗。经过6个月的口服给药[45μg/(kg/d)]，ob/ob小鼠的心肌功能获得明显改善，心肌细胞内钙调节紊乱得以纠正，而这些心肌功能指标的改善是与心肌胰岛素敏感性的改善相吻合的。由此看来，无论是瘦素水平上升或缺失，均可导致瘦素对机体能量及脂肪代谢调节的紊乱，从而促成肥胖症以及最终2型糖尿病的发生。而高脂饮食或营养过剩均可导致瘦素水平急剧上升，以及由此引起的瘦素抵抗，使瘦素不能正常地完成对脂肪、能量代谢的促进及与此相关的食慾抑制作用。

瘦素在体内对人体的体重调节是双向的，通常称做体脂的自稳系统。可理解为：当人体能量摄入正平衡时，体脂增加，促使脂肪细胞瘦素分泌增多，瘦素作用于下丘脑，结合其受体，产生饱食反应，从而降低食慾，减少能量摄取，促进能量消耗；当人体体重降低时，脂肪组织瘦素分泌下降，作用于下丘脑的另一受体，产生饥饿反应，增加食慾，提高摄食量，降低能耗。照这样说，人体体重应该保持在正常範围内，为何会出现肥胖者越来越多的现象呢？这就是瘦素抵抗问题。瘦素虽然分泌很多，但是发挥不了作用。大多数肥胖者血清瘦素水平比非肥胖者高；只有不到5%的肥胖者，其瘦素是缺乏的。最为遗憾的是，肥胖者不但出现体内瘦素的抵抗反应，并且对外源性的瘦素也同样存在抵抗性。因此，套用瘦素治疗肥胖，目前还处于实验阶段。